Nguyễn Hữu Đông là đảng viên Đảng Cộng sản Việt Nam.

Trước tháng 7/2013, ông là Chủ tịch huyện Yên Lập rồi Bí thư Huyện ủy Yên Lập, tỉnh Phú Thọ.[1]

Tháng 7/2013, ông là Tỉnh ủy viên, Trưởng ban Nội chính Tỉnh ủy Phú Thọ.[1]

Từ tháng 9/2015 đến tháng 3/2016, ông giữ chức Phó Bí thư Tỉnh ủy rồi Phó Bí thư Thường trực Tỉnh ủy Phú Thọ, nhiệm kỳ 2015-2020.[1]

Tháng 1/2016, ông là Ủy viên dự khuyết Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa 12, Phó Bí thư Thường trực Tỉnh ủy Phú Thọ.[1]

Từ tháng 3/2016 đến tháng 9/2019, ông giữ chức vụ Phó Bí thư Tỉnh ủy Sơn La nhiệm kỳ 2015-2020.[1]

Từ ngày 1 tháng 9 năm 2019, Bí thư Tỉnh ủy Sơn La Hoàng Văn Chất nghỉ hưu.[2]

Ngày 16 tháng 9 năm 2019, Bộ Chính trị Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa 12 ra Quyết định chuẩn y ông Nguyễn Hữu Đông, Ủy viên dự khuyết BCH Trung ương Đảng khóa XII, Phó Bí thư Tỉnh ủy Sơn La giữ chức Bí thư Tỉnh ủy Tỉnh Sơn La, nhiệm kỳ 2015-2020.[1][3]

Từ ngày 22 đến 24 tháng 9 năm 2020, Đại hội đại biểu Đảng bộ tỉnh Sơn La lần thứ XV, nhiệm kỳ 2020-2025 diễn ra đã bầu Nguyễn Hữu Đông tiếp tục giữ chức vụ Bí thư Tỉnh ủy Sơn La nhiệm kì 2020-2025.[4]